Mike Di Meglio debutó en el Mundial de MotoGP en la categoría de 125cc en 2003 donde permaneció 6 temporadas. Lo hizo a lomos de Honda, Aprilia y Derbi. Fue precisamente pilotando de esta última cuando, en 2008, se proclamó Campeón del Mundo de la cilindrada pequeña.

Al año siguiente, en 2009, se puso a los mandos de una Aprilia 250cc con la que acabó la temporada 8o de la general.

En 2010, con la llegada de la categoría de Moto2, Mike compitió con distintas motos hasta que, en 2014, dio el salto a la MotoGP de la mano de Avintia. En 2015 no cambió de equipo pero sí de moto, pasando a pilotar una Ducati en la que sería su última temporada en la máxima cilindrada.

Probador de MotoGP en 2016, en 2017 y 2018 participó en el Campeonato del Mundo de Resistencia ganando en 2017 el prestigioso Bol d’Or. En 2019 combinó su participación en la Copa del Mundo FIM Enel MotoE, en la que acabó quinto con dos podios una victoria, y en el FIM Endurance World Championship. En 2020, el francés repite en ambas competiciones.