Sam y su hermano gemelo Alex empezaron a ir en moto a los seis años. Ambos empezaron con el motocross y a los doce años dieron el salto a la velocidad compitiendo en campeonatos británicos.

En 2014 Sam Lowes aparecía en la parrilla del Campeonato del Mundo de Moto2 tras proclamarse campeón del World SuperSport 600 el año anterior. Tras un primer año de aprendizaje, el británico consiguió su primera victoria mundialista en 2015 imponiéndose en el Circuito de Las Américas.

Cuatro podios más con la estructura Speed Up sirvieron para que el equipo Federal Oil Gresini se hiciera con sus servicios de cara a 2016. Lowes partía como uno de los favoritos al título y terminó el año en quinta posición con dos victorias y seis podios.

Junto a Gresini dio el salto a la categoría reina, donde pilotó una Aprilia en 2017. En 2018 volvió a la cilindrada intermedia para pilotar la KTM del Swiss Innovative Investors. En 2019 cambió de equipo y de moto para volver a vestir los colores del Federal Oil Gresini y peleó a lomos de su Kalex.